4月1日,国际学术期刊Nature
Communications
在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王纲研究组和邹卫国研究组的最新研究成果“MED23
cooperates with RUNX2 to drive Osteoblast Differentiation and Bone
Development”
。该研究发现转录中介体亚基MED23参与调控间充质干细胞向成骨细胞的分化过程并最终影响到成骨的发育。

近日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王纲研究组的研究成果以MediatorMED23LinksPigmentationandDNARepairthroughtheTranscriptionFactorMITF为题在线发表在CellReports上。该项研究揭示了转录中介体复合物MED23亚基参与调控色素细胞的色素合成与DNA损伤修复过程。

7月7日,国际学术期刊Cell Death and Differentiation
在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组与上海交通大学医学院附属第九人民医院汪俊研究组合作的论文mTOR/Raptor
signaling is critical for skeletogenesis in mice through the regulation
of Runx2
expression
。此研究发现雷帕霉素靶蛋白mTORC1通过调节成骨细胞中Runx2
的表达影响骨骼系统的发育,是骨发育与相关疾病基础研究新的重要发现。

在研究员王纲和邹卫国共同指导下,博士研究生刘振等通过细胞体外分化实验及条件性敲除小鼠模型发现,转录中介体亚基MED23的缺失能够导致间充质干细胞不能有效分化为成骨细胞。有趣的是,Med23的缺失引起的小鼠成骨发育异常与人类锁骨颅骨发育异常综合症十分相似。人CCD病症与转录因子Runx2基因单倍体突变有关,而Runx2是决定成骨细胞命运及功能发挥的重要转录因子,小鼠Runx2基因单拷贝失活可以模拟人的CCD这一病症。鉴于上述发现,他们通过高通量测序和转录组分析,发现Med23缺失与Runx2单拷贝基因失活对整个转录组的影响非常相似,Med23缺失引起的基因变化与骨骼发育相关。进一步通过报告基因系统、蛋白相互作用、免疫荧光及体内遗传相关性分析,他们证明了Runx2转录调控作用需要借助于Med23,而且Med23与Runx2之间还存在遗传相互作用。该研究发现了Med23在成骨发育中所具有的重要功能,并为CCD病症的发病机理提供了新的见解。

毛发、皮肤、眼睛等的颜色大部分是由黑色素细胞中的黑色素来决定,黑色素的合成过程非常复杂,受多种信号通路的调控。当皮肤受到阳光中紫外线刺激时,黑色素细胞就会产生并分泌黑色素到皮肤的角质细胞,吸收紫外线,减少DNA损伤,从而保护基因组的稳定性。此外,UV刺激会引起细胞产生DNA损伤和核苷酸切除修复(Nucleotideexcisionrepair,NER),细胞色素过程与DNA损伤修复密切相关,这也是该研究领域的热点之一。

锁骨颅骨发育不全综合征(cleidocranial
dysplasia,CCD)是一种常见的先天性全身骨骼发育不全性疾病。转录因子Runx2是决定成骨细胞命运及功能发挥的重要转录因子,人类转录因子Runx2基因单倍体突变、小鼠Runx2单倍体缺失均可出现CCD表型,然而临床研究表明许多CCD患者并不存在Runx2基因的突变。在邹卫国和汪俊的共同指导下,上海交通大学医学院附属第九人民医院博士研究生代庆刚等通过条件性敲除小鼠模型发现,成骨前体细胞mTOR及mTOR调节相关蛋白(Raptor)分别缺失导致的小鼠骨发育异常,表型与人类CCD十分相似。体内外研究表明mTORC1失活导致间充质干细胞不能有效分化为成骨细胞。进一步分子机制研究表明mTORC1可通过雌激素受体α调控Runx2的表达,进而影响成骨细胞的分化与功能,调节骨骼系统的发育。

该项研究工作得到了中科院、科技部以及国家自然科学基金的经费支持。

哺乳动物转录中介体复合物是由大约三十个进化上保守的蛋白质组成的多蛋白复合体。当受到环境或发育的信号刺激时,不同的转录因子就会与中介体复合物中特定的亚基相互作用,进而招募通用转录因子和RNA聚合酶II等通用转录机器,起始基因的转录。但转录中介体复合物在色素合成及DNA损伤修复的功能与作用尚不清楚。

此研究围绕锁骨颅骨发育不全的分子机制展开,表明雷帕霉素靶蛋白复合物1是成骨细胞中影响骨骼系统发育的关键因子,提示通过调节成骨细胞中mTORC1的活性,可影响成骨细胞的功能与骨骼系统的发育;也为CCD病症的发病机理提供了新的见解。

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