原标题:“基因魔剪”专利案维持原判:华裔科学家张锋所在机构又赢了

原标题:“世纪判决”:张锋团队在CRISPR专利案中胜诉,裁定称双方“无专利冲突”

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终于,缠讼 2
年半之久的“世纪发明”CRISPR-Cas9
基因编辑技术专利大案又有了重磅新判决。

3月9日,美国沃伦·阿尔珀特奖授予五位科学家

张锋

美国时间 2018 年 9 月 10
日,美国联邦巡回上诉法院(CAFC)宣布重磅裁定,裁定麻省理工学院张锋教授及其所属的
Broad 研究所拥有的 CRISPR
专利有效,
这一决定也是维持了美国专利审判与上诉委员会(PTAB)在 2017 年
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月的判决。而从专利案的另一团队加州大学伯克利分校及其合作者的角度来看,该裁定对多次主张张锋团队相关专利无效的他们无疑是一个打击。

上排:Rodolphe Barrangou(左)、Philippe Horvath(右)

6年前,新一代基因编辑技术“基因魔剪”CRISPR/Cas9问世,成为生物技术领域的“宠儿”。巨大的市场潜力引发了美国两个顶尖团队围绕CRISPR/Cas9技术的专利的漫长争夺。最新动态显示,华裔科学家张锋所在机构继续占据上风。

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下排:Jennifer Doudna(左)、Emmanuella Charpentier(中)、Virginijus
Siksnys(右)。图片来源:阿尔珀特基金会官网

当地时间9月10日,美国联邦巡回上诉法院(CAFC)发布了一项备受关注的裁定,维持美国专利审判与上诉委员会(PTAB)的判决,将CRISPR基因编辑专利授予麻省理工学院和哈佛大学的博德研究所(Broad
Institute)。裁决认定,华裔科学家、博德研究所张锋等人的专利申请并没有干扰加州大学伯克利分校Jennifer
Doudna和维也纳大学前科学家Emmanuelle
Charpentier团队基于该技术申请的专利。

(来源:美国联邦巡回区上诉法院)

**编译 |陈晓雪**

此前的当地时间2017年2月15日,美国专利审判与上诉委员会曾作出关键裁决,张锋所在机构博德研究所保留2014年获得的CRISPR专利权,与加州大学伯克利分校的专利申请没有冲突。

上诉法院认为,张锋所属的博德研究所应当持有基因编辑突破性技术
CRISPR 的专利,加州大学伯克利分校寻求专利保护的论据被驳回。判决电子文件中表示,美国专利及商标局认为,博德研究所的发明与伯克利的申请涵盖不同范围,二者并不存在冲突

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这一决定是张锋及其联合创立的Editas Medicine公司的胜利,Editas
Medicine旨在利用CRISPR开发治疗人类遗传疾病的疗法。同时也意味着另两家CRISPR领域的主要对手公司,即由Jennifer联合创立的Intellia
Therapeutics公司和Emmanuelle联合创立的CRISPR Therapeutics公司的失利。

法院裁定认为,“专利审判和上诉委员会对事实证据进行了全面分析,并考虑了专家对双方和发明人的各种陈述,过去在该领域的失败和成功,同时提供了发明的证据,以及将
CRISPR-Cas9 延伸至新环境中应用的证据。”

美国麻省理工学院的张锋博士是当今最为关注的华人生物学家之一。这位年轻有为的科学家最著名的工作是基因修饰技术CRISPR-Cas9的发展和应用。他为此率先获得了美国专利,并被视为诺贝尔奖的热门人选之一。

在美申请专利纠纷回顾

专利局对此表示,两个团队都有权获得专利,因为他们所涉及的内容属于不同的领域。巡回区上诉法院认为专利局的决定是基于**“实质性证据”**。

然而,张锋却无缘新近颁发的、专门奖励这一革命性技术的科学大奖阿尔珀特奖(Warren
Alpert
Prize),获奖的五位科学家中也没有另一位热门人选、哈佛医学院遗传学家乔治·切奇(George
Church)。

CRISPR/Cas9技术始于2012年。当年6月,Jennifer发表利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA的论文。张锋实验室争分夺秒,在2012年10月向《科学》投稿,并于2013年1月3日在线发表,率先在真核生物细胞(包括人类细胞)上实现CRISPR基因编辑。

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今年1月,国际基因测序先驱埃里克·兰德(Eric
Lander)在国际学术期刊《细胞》(Cell)发表综述文章,总结CRISPR技术的发展历程,并认为在张锋利用CRISPR在真核细胞生物实现基因编辑之后,CRISPR技术带来了“暴风骤雨般的改变”(编者注:兰德的这篇综述当时引发极大争议,《知识分子》曾对此有报道,详见《从科学男神到公众的出气筒》)。

论文发表过程中,专利之争同时拉开帷幕。2012年5月25日,加州大学伯克利分校向美国专利商标局(USPTO)提交了与CRISPR相关的专利申请。同年12月12日,张锋与博德研究所也向美国专利商标局提交了申请,申请对象是在哺乳动物细胞的基因组上进行CRISPR/Cas9基因编辑这一方法。

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本次案件法院意见书(来源:美国联邦巡回区上诉法院)

评论认为此次阿尔珀特奖的人选是为了竞争诺奖的热身。一种意见是张锋被排出,一种意见是张锋的工作不够。另外一种意见是这次颁奖把理解生物学原理与发明应用生物学技术分开了,张锋和切奇因此不在五人中。

值得一提是,尽管在申请时间上,张锋比Jennifer晚了近7个月,但由于专利申请周期长,且博德研究所通过缴纳70美元的快速审核通道,凭借能证明张锋比Jennifer更早做出实验的实验记录本,最终博德研究所在2014年4月15日获得了美国专利商标局关于CRISPR的第一个专利授权。

对于这一判决,加州大学伯克利分校认为,博德研究所只是使用“常规现成的工具”,在植物和动物中应用
CRISPR-Cas9
的六个研究小组之一。该大学表示正在考虑下一步如何选择,其中可能包括要求联邦巡回区上诉法院重新考虑决定或向美国最高法院提出请愿。“我们期待能够证明 Doudna 和 Charpentier
两位博士才是将这项技术首先使用在动物和植物细胞上的技术开拓者,这也是全球科学界的共识”,加州大学伯克利分校在另一份声明中表示。

美国沃伦·阿尔珀特奖基金会(Warren Alpert Prize
Foundation)官网3月9日的消息显示,2016年度沃伦·阿尔珀特奖授予五位对理解CRISPR的细菌防御系统其在基因编辑方面的革命性发现做出重要杰出的五位科学家。

专利权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这意味着张锋拥有在除细菌之外的所有生物,包括老鼠、猪和人身上使用CRISPR的权力。

博德研究所则发表声明说:“博德研究所和加州大学伯克利分校的专利和申请涉及不同的主题,因此不会相互干扰,除了诉讼之外,我们应当共同努力,确保这项变革性技术能够广泛、开放的获取。”

“这五位科学家极具变革性的洞察力带来了一项为全球所迅速拥抱的技术,改变了我们研究和理解真核生物遗传学的方式,为开发新的基因和细胞疗法提供了巨大的潜力”,哈佛医学院院长杰弗里·弗莱尔(Jeffrey
Flier)说,他是沃伦·阿尔珀特基金会科学顾问委员会的主席。

当然,Jennifer等人没有就此让步,她们认为张锋等人在申请专利过程中采取了“非正当竞争手段”,并积极寻找更多证据证明自己才是CRISPR的第一发现者,并向美国专利商标局提出针对CRISPR专利归属的干预程序。

“我们十分满意联邦巡回法院的决定,该决定肯定了专利审判和上诉委员会对博德研究所在
CRISPR-Cas9 基因组编辑方面的创新和基础工作授予专利的决定”,Editas
Medicine CEO 兼董事长 Katrine Bosley 表示道。“这一决定对于 Editas
和博德研究所来说十分有利,因为它重申了我们知识产权基础的优势,并对生产
CRISPR 药物具有深远的意义。”

1.五位科学家做出“基础性的贡献”

2016年12月,博德研究所的律师在美国专利商标局称,双方发明了不同的东西。加州大学伯克利分校的专利申请只涉及了如何使用CRISPR/Cas9来编辑试管中的DNA,以及像细菌这样的原核生物。相比之下,博德研究所的专利则特别描述了在真核细胞中使用CRISPR/Cas9,其中包括植物、动物及人类。博德研究所认为,张锋等人的发明是独一无二的,可以单独申请专利。

Editas
Medicine
是一家由张锋创办的基因编辑初创公司。此案中的一些
CRISPR-Cas9 专利已被博德研究所独家授权给 Editas
Medicine。受此判决影响,Editas 公司股价大涨,最高涨幅达到近 8%。

这项为“全球所迅速拥抱”的技术即CRISPR系统。CRISPR是Clustered Regularly
Interspaced Short Palindromic
Repeats(成簇规律间隔短回文重复序列)这一短语的首字母缩写,这是基因组DNA上的一段特殊的序列,能够识别出入侵细菌的病毒,并通过一种特殊的酶破坏入侵的病毒。目前,CRISPR是世界上最为流行的基因编辑技术,被誉为编辑基因的一把“魔剪”。科学家通过它可以高效、精确地改变、编辑或替换任何动物身上的基因,甚至是人类生殖细胞的基因,这也意味着人类的诸多遗传性疾病有望通过CRISPR技术得到解决。

加州大学伯克利分校的律师则认为,除使用对象不同外,就技术本身而言,在真核细胞中使用CRISPR/Cas9并不需要“特殊的材料”,因此博德研究所的专利与加州大学伯克利分校的申请存在冲突。

Editas Medicine 的知识产权基础包括涵盖
CRISPR-Cas9 和 CRISPR-Cpf1(也称为
CRISPR-Cas12a)基因编辑的专利。这些专利广泛涵盖使用 CRISPR-Cas9 和
CRISPR-Cpf1 对包括所有人类细胞的真核细胞进行基因编辑。对于生产基于
CRISPR 的药物来说,成功编辑这种细胞是至关重要的。总体而言,Editas
Medicine
公司拥有广泛的基础知识产权,涉及其基因组编辑平台的所有组成部分,以及产品支持和产品特定的知识产权。

“(CRISPR)犹如一道闪电划过遗传学领域的上空,而这五位科学家为这一技术做出了基础性的贡献,”阿尔珀特基金会副主席、哈佛医学院董事会的成员Bevin
Kaplan说。

然而,美国专利商标局没有认可加州大学伯克利分校方面的说法,认为布罗德的专利描述了一项明显不同的发明。这一决定阻止了干扰程序,并且使得确定CRISPR/Cas9的最初发明者变成无关紧要的前提。

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此次获得沃伦·阿尔珀特奖分别为美国北卡罗来纳州立大学的鲁道夫·巴郎格(RodolpheBarrangou)、法国杜邦公司的菲利普·霍瓦特(Philippe
Horvath)、美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳(Jennifer
Doudna)、瑞典于默奥大学的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle
Charpentier)和立陶宛维尔纽斯大学的维吉尼泽斯·斯克尼斯(VirginijusSiksnys)。

更复杂的是,另一位CRISPR科学家、维尔纽斯大学的 Virginijus
Šikšnys,恰好在加州大学伯克利分校于2012年申请专利的前几周,也申请了CRISPR/Cas9的专利。当加州大学伯克利分校和博德研究所处于纠纷之时,Virginijus的专利得到了批准并公开。

图 | Jennifer
Doudna(来源:维基百科)

据沃伦·阿尔珀特奖基金会官网的消息,这五位获奖人分别在理解CRISPR的细菌防御系统及其在基因编辑方面的革命性发现做出了杰出贡献。霍瓦特和巴郎格发现细菌通过一种被称为CRISPR的系统切掉入侵病毒的DNA特定片段保护自己,避免遭到病毒等病原体的破坏;杜德纳、卡彭蒂耶和斯克尼斯则在他们发现的基础上,认识到CRISPR系统可以在包括人类等众多生物体的任意基因序列上进行编程,这一极具目的性的切割可以用来随意改变或替换靶向DNA。

Jacob分析,“这有可能会让加州大学伯克利分校专利申请中留下的所谓”最先发明”这一点也被淹没。”

CRISPR
即常间回文重复序列丛集关联蛋白系统,原本是一种源自细菌及古细菌中的一种获得性免疫系统,却意外成为了新的基因组编辑工具。短短两三年的时间,CRISPR
已发展成为生物学领域最炙手可热的研究工具之一。它不但丰富了我们对于细菌、古细菌生理机制的认知,更重要的是,人类可以利用它对基因进行改造

哈佛医学院遗传学系主任克里夫·塔宾(Cliff
Tabin)也是阿尔珀特基金会科学顾问委员会的成员,他在阿尔珀特基金会官网的通告中说,“大量的研究人员对CRISPR系统的发展做出贡献,在很大程度上,他们也共享这一荣誉,但是选择今年的阿尔珀特奖获得者时,我们奖励的是在理解这一系统和其潜力方面做出开创性贡献的研究人员,而后其他人能够将之优化为有用的工具。”

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